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疫苗的“电动化革命”

2021-09-15 来源: 锦缎

疫苗的“电动化革命”

本文系基于公开资料撰写,仅作为信息交流之用,不构成任何投资建议。


一场全球性疫情促成了疫苗学史上最重大的进步之一:核酸检测以及疫苗的广泛商业化部署。本文撰写之时,已有数亿人接种了新冠疫苗。其中辉瑞/BioNTech、莫德纳公司的这两种疫苗都属于信使RNA(mRNA)疫苗。

早在几十年前,人们就提出了mRNA疫苗的构想,但直至此次疫情才首次向公众发布。到目前为止,对mRNA疫苗的期望成为了现实。辉瑞和莫德纳的疫苗都被证明对新冠病毒的有效性达到了95%。此外,针对病毒的新变种调整这种疫苗相对容易,其生产不依赖于难以快速大量生产的项目。

然而,在过去6个月里,mRNA疫苗的一些缺点也受到了广泛关注:它们需要深冻供应链和储存,而且会产生发烧、寒颤和肌肉酸痛等明显副作用。

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因此,人们对另一种利用DNA而不是mRNA制成的核酸疫苗寄予厚望。DNA疫苗具有mRNA疫苗的大部分优点,但是它们不会产生明显的副作用,而且最关键的是,它们不需要冷藏。这些特性可以让这些疫苗成为农村和资源不足地区的福音。“如果要为70亿人接种疫苗,那么我们可能需要一切可能的技术。”国际疫苗协会董事会主席玛格丽特•刘(Margaret Liu)说。

不过,DNA疫苗存在一项重大挑战。在许多人体研究中,使用普通的皮下注射针头注射时,它们最多只能产生微弱的免疫力。但是,宾夕法尼亚有一家由美国国防部支持的雄心勃勃的小公司正在进行临床试验,如果研究取得成功,那么用一种新的接种技术实现的DNA疫苗很快就可以加入抗击新冠肺炎和一系列其他病毒性疾病的战斗中。

这家名为Inovio制药的公司正在使用一种名为“电穿孔”的技术,对皮肤应用电脉冲,短暂地打开细胞内的通道从而注入疫苗。在标准的疫苗注射之后,医务人员会将Inovio开发的像电动牙刷的电穿孔设备紧贴着皮肤,按下按钮后,微弱的电场脉冲会进入手臂,打开进入细胞的通道。该公司表示,这款工具可以提高DNA疫苗在人体中的工作效率。这是一种对生物学问题的工程解决方案。

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考虑到海外作战人员,美国国防部支持了Inovio的做法,签署了一份价值7100万美元的合同,用于扩大其电穿孔设备的制造规模,还有一笔未披露金额的款项,用于该公司新冠疫苗的二期和三期研究。比尔和梅琳达•盖茨基金会为该公司提供了500万美元资金,用于提高新冠疫苗使用的公平性。

目前,Inovio即将完成二期研究,正在对美国相对较小规模的群体进行疫苗效力测试,相关结果也即将公布。与此同时,该公司已经加大了生产力度,计划在疫苗成功的情况下,向全球提供数亿剂新冠疫苗。

不过,其中的难点在于:电穿孔工具对Inovio疫苗至关重要,却也增加了一层复杂性。这是一个利弊兼具的问题。Inovio不仅要生产疫苗,还要生产设备和一次性触头。所有计划接种Inovio疫苗的接种点不仅需要这种设备,还需要知道如何使用它的人。公众也需要建立对新设备的信任。所有这一切都将在疫情持续期间和狂热的疫苗推广期间进行,这期间不仅错误信息泛滥,某些地方的人甚至不愿意接种疫苗。

在这样的背景下,这种方法使用了电动设备,会增加大规模疫苗接种的复杂性,因而遭到了怀疑。纽约威尔康奈尔医学院的免疫学家约翰•摩尔(John Moore)表示:“这不是注射疫苗的标准方法。”他说,这项技术或许可行,但“它到底有多大的实用性却完全是另外一个问题”。

无论是怀疑论者还是监管机构的严厉质询都未能阻止Inovio。尽管在其他疾病领域进行了十几年的研发,但该公司尚未将DNA疫苗推向市场,不过这一事实也没有使它却步。现在几乎不是正常时期。新冠病毒推动许多其他新技术、药物和疫苗成为了主流,并在这个过程中创造了大量的商业成功案例。Inovio希望其技术也能使其成为疫情时代的优胜者精英。

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01


几十年来,核酸疫苗因其设计快速、易于生产而使科学家着迷。这类疫苗通常由DNA(一种携带生物体遗传密码的双链分子)或mRNA(一种与DNA互补并携带DNA合成蛋白质指令的单链分子)制成。DNA和mRNA疫苗可以被视为命令细胞生成一种特殊的病毒蛋白质从而触发免疫应答的模板。

在制造核酸疫苗时,科学家首先要对病毒的基因组进行测序。接下来,他们需要找出其中哪些蛋白质是最重要且最容易被人类免疫系统识别的。然后他们会制造为生产这种蛋白质指定遗传密码的DNA或mRNA,并将其制成疫苗。

这种遗传物质被注入体内后,附近的细胞会将其吸收,并开始按照新指令制造病毒蛋白。免疫系统会将其视为病毒感染,从而产生免疫反应。因此,如果真的病毒出现,免疫系统就已经做好了攻击的准备。

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修改核酸疫苗的设计就像插入新代码一样简单。面对频繁变异的病毒时,这一点非常重要。事实上,全球范围内已经出现了几种传染性很强的新冠病毒变种,科学家警告说,目前可用的疫苗对其中一些变种可能没那么有效。

虽然核酸疫苗很有吸引力,但在此次疫情之前,尚无核酸疫苗获得医学监管机构的批准在人体中实现商用。事实上,大多数核酸疫苗还没有通过中期临床试验。问题在于:人类细胞不容易吸收外来的DNA或mRNA。注射后,大部分疫苗会在体内惰性存留并最终分解,而不会引起很多免疫应答。

最近,mRNA疫苗的研发人员通过用化学物质包装疫苗解决了这个问题。还有一种方法是,研究人员将mRNA封装在名为“脂质纳米粒”的脂肪滴中,脂质纳米粒会与细胞膜融合,帮助疫苗进入细胞内。

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新冠疫情来袭时,BioNTech、莫德纳和CureVac等公司正在测试各种针对其他病毒的mRNA疫苗。市场压力和政府数十亿美元的资助帮助这些公司迅速完成了这项工作。BioNTech与辉瑞合作的mRNA疫苗首先在美国和欧洲上市,很快,莫德纳的mRNA疫苗也紧随其后。

不过mRNA疫苗的接种策略尚未对DNA疫苗奏效。这一挑战催生了大量的创造性开发,并最终采用了电气工程方法。


02


Inovio研发部高级副总裁凯特•布罗德里克(Kate Broderick)说,第一次DNA疫苗的人体研究始于20世纪90年代中期,但以“彻底失败”告终。疫苗并没有引起太多的免疫应答。“这是一次巨大的意外和失望。”杰里弗•乌尔默(Jeffrey Ulmer)补充说,在去年之前,他是制药巨头葛兰素史克的临床前研发负责人,现在是一名行业顾问。“虽然在各种针对不同疾病的动物实验中获得了很好的数据,但它似乎对人类效果不大。”他说。

问题在于不仅要让DNA这个大分子穿透细胞的外层,还要穿透细胞的核膜进入细胞核。mRNA疫苗可以在细胞核外的细胞部分发挥作用,而DNA疫苗则不同,它只能在细胞核内发挥作用。一些研究人员推断,DNA疫苗之所以在小型动物身上效果很好,是因为注射针头产生的压力破坏了周围的许多细胞,使DNA分子得以进入。但是在更大的人体中,针头产生的压力相对较小,吸收疫苗的细胞也较少。

因此,科学家们开始尝试更多的物理方法来递送疫苗和提高细胞的吸收能力。“不用说‘请打开一扇小窗让我进去’,我们可以采用暴力的方式破门而入,这是常识。”麻省大学医学院的免疫学家卢山(Shan Lu,音)说。

为此,研究人员设计了各种创造性的方法,以物理方式迫使人体吸收疫苗。他们尝试了声致穿孔法(利用声波渗透细胞外层)和加压注射法(突然释放能量,推动活塞输送细窄、高压的液体流)。他们试验了微冲击波,其中电极产生的火花会引起微爆炸,产生的能量波会迫使疫苗在没有针头的情况下穿过皮肤。他们还尝试了将包裹着DNA的金颗粒推入细胞的基因枪,以及与疫苗结合并被设计成皮肤贴片的微针。

在所有这些方法中,电穿孔技术的表现尤为突出。美国国防部高级研究计划局的生物技术项目经理艾米•詹金斯(Amy Jenkins)说:“电穿孔技术可以说真正让DNA疫苗重新成为了一种可以部署的技术。” 美国国防部高级研究计划局对mRNA疫苗和DNA疫苗都进行了投资。

几十年来,研究人员一直在实验室中使用电穿孔技术将遗传物质转移到细胞中。医生也将高压电穿孔技术作为外科技术的一部分,用来分解人体的癌肿块。因此,将其应用于疫苗并不是一种激进的做法。

Inovio最新的电穿孔设备Cellectra 3PSP是手持式的,靠电池供电。受电池限制,它充一次电可以接种大约100剂疫苗,使用寿命约为5000次。每次使用都需要一次性触头。与传统疫苗一样,疫苗注射部位是上臂。疫苗接种从皮内注射疫苗剂量开始,注射深度为皮肤深度。然后,需要将Cellectra设备的触头按压在皮肤上的注射位置。长度约3毫米的电极将产生4个方波电脉冲,每个脉冲持续42毫秒,电流为0.2安培。

Inovio的一项临床研究显示,接种者会感到短暂的刺痛,类似于注射流感疫苗时的疼痛程度。以0到10分为疼痛评分的话,接种者平均打分约2.5分,据说这种感觉是震动,而不是注射时的刺痛和压力。

脉冲会促使附近的细胞暂时打开通道,让疫苗得以进入。电脉冲结束时,这些通道就会关闭。“这样,DNA分子就会被困在细胞里。”Inovio的布罗德里克说。然后DNA“会像一个代码,细胞会成为生产疫苗的工厂”,她解释说。麻省大学的卢山说,电穿孔技术在激发免疫应答方面的效率通常是仅使用传统针头注射DNA疫苗的10到100倍。

在过去10年里,Inovio的DNA疫苗已针对HIV、埃博拉病毒、MERS、拉沙热和人乳头瘤病毒(HPV)进行了测试,每一种疫苗都通过某种形式的电穿孔技术来递送。布罗德里克说,总共有3000多人接受了通过Inovio电穿孔技术递送的药物,主要是在一期和二期研究中。

Inovio的新冠疫苗分两次注射,40名志愿者参与的一期研究证明它是安全的,并且产生了免疫应答。不过一期研究结果并没有表明该疫苗在现实生活中针对新冠病毒的保护效果。该公司目前正在美国对400名志愿者开展二期研究,研究完成后,这一点将更加明确。

疫情期间,一些疫苗开发商将其不同期的临床试验结合了起来,以加快这一进程。但是Inovio还不能在美国开始三期试验,它必须首先回答美国食品和药物管理局(FDA)关于Cellectra3PSP设备的问题。

2020年9月,FDA通知Inovio部分“暂停临床”试验,审查人员发现存在开发者没有解决的安全性或产品质量问题时,FDA便会采用这种策略。Inovio的疫苗带有一款独立的新型设备,因此需要FDA的设备审查员进行额外的独立监督,丹尼斯•克林曼(Dennis Klinman)说。他曾是FDA的高级疫苗审查员,现在是一名顾问。他说,额外的设备监管可能是导致临床试验暂停的原因。

Inovio表示,该公司计划用二期研究的数据回答FDA的问题,但不会透露FDA询问的细节。“这与设备的安全性或临床使用无关,”布罗德里克说,“我们需要澄清的更多是后勤方面的问题。”

除了Inovio之外,至少还有另外3家公司(Genexine、Takis和OncoSec)正在针对新冠病毒进行电穿孔DNA疫苗的人体研究。其他公司(如Ichor Medical Systems和IGEA Clinical Biophysics)已经开发出允许制药公司接种其他疾病DNA疫苗的电穿孔设备。然而,并非所有人都认为电穿孔技术是DNA疫苗的解决方案。一些组织还在继续研究替代性接种方法,希望疫情带来的研究兴趣高涨能推动他们完成其策略。


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在疫苗接种流程中引入一款不熟悉的新设备,特别是在疫情期间,无疑会带来后勤方面的挑战。这些设备必须实现批量生产和交付,而这将增加疫苗的成本。医务人员还必须经过Cellectra的操作培训。额外的步骤(注射后的操作)也增加了每次的接种时间。人们已经在排着数千英里长的汽车长队来接种新冠疫苗,因此这些因素也很重要。

“我不知道(Inovio的疫苗)会不会用于”这次疫情期间,威尔康奈尔医学院的免疫学家摩尔说。“它不是最有效的,却是最不便于实现的,所以最终人们可能会赞成也可能会反对。”他说。国际疫苗协会的玛格丽特•刘补充道:“美国甚至没有足够的受过培训的人来提供注射器注射服务。”用新的设备和新的给药方法使事情变得更加复杂,那么它“将很难实现”,她说。

其中的另一个问题是消费者是否接受用一种不熟悉的设备来刺痛皮肤。“我认为这款设备带来了一个更大的问题,不是后勤的角度,而是市场的角度。”布鲁斯•古德温(Bruce Goodwin)说,他目前在美国国防部化学、生物、放射和核防御联合项目执行办公室(JPEO-CBRND)领导生物学使能技术研究。“一款基本上(看起来像)超声波仪和眩晕枪混合体的设备,不一定是公关人员希望推出的那种设备,除非别无选择。”

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另一方面,目前可用的新冠疫苗无法广泛覆盖全球。最初,辉瑞和莫德纳的疫苗分别必须在-80℃和-25℃下运输和储存在冰箱里。(今年2月,辉瑞修订了其储存指南,允许在-25℃下最多储存两周。)强生、阿斯利康和诺瓦瓦克斯研发的新冠疫苗以及中国和俄罗斯部署的疫苗不需要超冷冰箱,但都需要冷藏。

世界上许多贫穷和偏远地区根本不存在这种复杂的冰箱或冷柜供应链。即使在较发达且城市化程度更高的国家,事故也比比皆是。1.2万剂疫苗在被运往密歇根州的途中因温度控制不当而受损。马萨诸塞州一家医院因冰箱没有插电导致2000剂疫苗被毁。得克萨斯州发生大面积停电,造成疫苗运输停止,官员们争先恐后地在疫苗变质之前对其加以管理。

能够在室温下储存的疫苗可以避免这些隐患,并可“极大地促进疫苗在全球的分发”, 葛兰素史克的前研究员乌尔默说,“这是一个很大的优势。”据该公司称,Inovio的疫苗在19℃至25℃的室温下可以稳定储存1年,在炎热的气候下至少可储存1个月。

辉瑞和莫德纳的mRNA疫苗也容易引发类似流感的副作用,如发烧、寒颤、头痛、肌肉酸痛、恶心和疲劳。美国国家癌症研究所疫苗部门的高级研究员芭芭拉•菲尔波(Barbara Felber)说,其中一些反应非常强烈。例如,在接种了mRNA新冠疫苗后的几个小时里,菲尔波25岁的儿子盖上了公寓里所有的毯子,却依然冷得全身发抖。菲尔波说:“他的反应特别强烈,我们不得不整晚和他通电话。”当然,大多数人没有这种反应,她补充说,副作用都是暂时的。“有(副作用)总比感染新冠病毒要好。”她强调。

美国疾病控制与预防中心(CDC)通过一款名为V-safe的智能手机工具跟踪了新冠疫苗的不良反应事件,接种者自己可以用这款工具报告症状。约有25%的参与者曾报告发烧,42%的人在接种了第二剂辉瑞疫苗后报告了头痛。“我还没听说过任何通过电穿孔法注射DNA疫苗的人有这些副作用。”菲尔波说。

Inovio的研发负责人布罗德里克表示,该公司的DNA疫苗唯一的副作用是注射部位短暂的震动刺痛。


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DNA疫苗的优点加上其易于制造和每剂成本低廉,足以说服美国国防部在疫情初期对Inovio进行大量投资。2020年6月,美国国防部拨款7100万美元用于扩大新冠疫苗Cellectra设备的生产规模。

美国国防部负责监管资金的JPEO-CBRND技术选择和评估主管尼可•多西(Nicole Dorsey)说,美国国防部还将为Inovio的二期和三期临床试验研究提供资金。“电穿孔设备可能是DNA疫苗不太受欢迎的部分。”但部署它比在海外维持冷链运输要容易得多,她说。

对于军方来说,新设备的后勤工作似乎相当容易管理。“要在每个角落的每家沃尔格林(Walgreens)药店为3亿人推出这些(Cellectra)3PSP设备,这可能是一个根本无法解决的后勤问题。”JPEO-CBRND生物学使能技术项目的首席技术官克里斯•恩哈特(Chris Earnhart)说,“但对美国国防部来说,它很容易解决,因为我们有一个非常特定的人群,而且人口数量较少。”

即使Inovio的技术和疫苗在这次疫情期间没有在民间得到采用,将来它们也可能有用。“虽然我们现在所做的投资是为了应对新冠疫情,但从很多方面来说,我们也是在为下一次事件做准备。”恩哈特说,“可能是生物战,也可能是另一场地方性疫情。”

也许是时候进行技术升级了。Inovio的布罗德里克指出,人们最早开始通过注射器给药是在1650年左右,当时是用鹅毛管作针头。“这实际上是一种非常过时的用药方式。”她说,“当我们拥有的计算能力比登月时更强大时,我们就应该对新的疫苗接种技术持开放态度。”

本文来源:悦智网,作者:Emily Waltz

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